腫瘤細(xì)胞的糖代謝異常(又稱Warburg效應(yīng))是腫瘤細(xì)胞不同于正常細(xì)胞的重大特征之一，靶向腫瘤細(xì)胞糖代謝通路是新近備受關(guān)注的新興抗腫瘤策略。丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)是腫瘤細(xì)胞糖代謝的關(guān)鍵樞紐，調(diào)控葡萄糖代謝產(chǎn)物進(jìn)入線粒體氧化磷酸化的*通道，是迄今研究zui多的腫瘤糖代謝通路靶點。然而，因針對該靶點的有效靶向策略尚不明晰，且敏感群體不清楚，大大阻礙了PDHK抑制劑的研發(fā)進(jìn)程，尚未有具開發(fā)前景的抑制劑被報道。

為了深入探索靶向PDHK的腫瘤治療價值，上海藥物所腫瘤與華東理工大學(xué)合作，從已上市老藥庫出發(fā)，通過結(jié)構(gòu)修飾改造，發(fā)現(xiàn)了*靶向PDHK的共價抑制劑JX06。JX06特異性高、活性強(qiáng)、能有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞糖代謝異常，具有顯著的體內(nèi)外抗腫瘤作用。進(jìn)一步研究表明，JX06特異識別PDHK 240位半胱氨酸附近的結(jié)合口袋，通過對半胱氨酸的共價修飾，造成PDHK構(gòu)象改變，降低PDHK對ATP的親和力，進(jìn)而抑制PDHK1激酶活性。研究還從腫瘤細(xì)胞的代謝特征出發(fā)，發(fā)現(xiàn)了PDHK抑制劑的敏感群體和相關(guān)的生物標(biāo)志物。

上述工作揭示了PDHK 240位半胱氨酸參與酶活調(diào)控的關(guān)鍵作用，為靶向PDHK抑制劑的研發(fā)提出的新興的共價抑制策略;而對PDHK抑制劑的敏感標(biāo)志物的揭示，為PDHK抑制劑的轉(zhuǎn)化以及腫瘤代謝抑制劑的個性化治療提供了重要基礎(chǔ)。

近年來，基于病人遺傳特征的個體化治療已經(jīng)成為腫瘤靶向治療的核心，也是“醫(yī)療"的重要組成部分。其中，蛋白激酶抑制劑已經(jīng)在腫瘤癌基因分子分型的指導(dǎo)下，在腫瘤的治療中取得了巨大成功。然而，隨之而來的是但廣泛頻發(fā)的激酶抑制劑耐藥問題，造成響應(yīng)率低、腫瘤易復(fù)發(fā)，已經(jīng)嚴(yán)重制約了蛋白激酶抑制劑的療效。據(jù)此，開發(fā)療效監(jiān)控標(biāo)志物，及時評判藥物療效以甄別獲益人群，并實時監(jiān)控耐藥發(fā)生已經(jīng)成為當(dāng)下的研究重點。

上海藥物研究所圍繞近來備受關(guān)注的受體酪氨酸激酶c-Met抑制劑，通過在MET基因擴(kuò)增為分型的腫瘤細(xì)胞中構(gòu)建c-Met抑制劑耐藥模型，借助轉(zhuǎn)錄組學(xué)、激酶芯片等技術(shù)及系列細(xì)胞生物學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)c-Met抑制劑通過誘發(fā)腫瘤細(xì)胞激酶組的重編程導(dǎo)致耐藥產(chǎn)生。而轉(zhuǎn)錄因子c-Myc作為關(guān)鍵下游效應(yīng)分子，其水平受上游復(fù)雜激酶信號通路調(diào)控，對c-Met抑制劑敏感及耐藥細(xì)胞的存活均至關(guān)重要。c-Myc蛋白水平的變化與c-Met抑制劑療效響應(yīng)及耐藥的產(chǎn)生及密切相關(guān)，該發(fā)現(xiàn)在能高度模擬試驗的MET基因擴(kuò)增的PDX動物模型中得到了進(jìn)一步的驗證。

該研究提示，MET基因擴(kuò)增的腫瘤分子亞型中，c-myc蛋白水平可以指示療效、甄別c-Met抑制劑真正有效獲益病人;進(jìn)一步通過監(jiān)控c-Myc水平的動態(tài)變化，則可監(jiān)測并預(yù)警耐藥的出現(xiàn)，并協(xié)助篩選克服耐藥的方案。此項研究提出具有區(qū)分響應(yīng)人群、監(jiān)控耐藥發(fā)生、指導(dǎo)克服耐藥“三位一體"的療效監(jiān)控標(biāo)志物，提示通過開發(fā)靶向c-Myc的分子影像學(xué)探針，有望在分子水平實現(xiàn)c-Met抑制劑使用的全程監(jiān)控、指導(dǎo)方案制定，具有重要的轉(zhuǎn)化意義。